快速措置API络续流合成经过中气液搀杂引起的堵塞问题
固体千里淀物的形成和处理是悉数络续流API合成工艺中大宗存在的问题之一。这会导致络续反映器或单位操作中的堵塞和结垢，变成毋庸要的工艺停机、开拓挫伤、时期及经济亏蚀。近日。辉瑞工程师Joel M. Hawkins发表了一篇使用固定床反映器（PBR）进行络续加氢合成API经过中堵塞的联系报说念，并先容了一种疏忽且世俗适用的技巧，用于幸免波及气体和液体试剂（举例氢化）的络续流工艺中千里淀引起的堵塞。通过在与进料溶液斗争之前用溶剂事前润潮湿流，不错将API的络续流合成的清楚（无堵塞）运行时期从几分钟延迟到几天。该决议还是在推行室和扩大范围平台上考证有用。
推行安装及依次
图1：所需流动加氢推行的PBR安装
如图1所示，所进行的氢化反映是苄基醚(1)的O-脱苄基化为其相应的醇(2)。该反映以滴流床景况进行，并通过重力填充干法填充事前称重的催化剂，在催化剂床上方和下方填充惰性碳化硅，以确保充分搀杂参预的G/L试剂并固定催化剂位置。参预的气体和液体流在到达PBR之前进行了预搀杂。图2中神志了本连接中测验的四种不同G/L搀杂建树的简化图。跟踪了G/L流路，并凸起暴露了三通搀杂器(T1、T2)以及搀杂前气体(Ag)和液体(Al)旅途的横截面积。来自两个压力传感器USP华东说念主DSP辞别暴露反映器高下流的压力，用于打算系统压降(ΔP)并监测堵塞趋势。反映液流出后通过旋风分离器将液体与残留的H2分离。
图２：PBR前的四种不同G/L进口搀杂安装清楚图
服从与盘问
使用上头描写的PBR诞生，在两种不同的溶剂系统中进行了一系列不同条件运行（表1，条款1－10）。同期辞别测试了图２中所示的四种G/L进口搀杂安装，其中Ag和Al有所不同（表1）。悉数其他主要工艺参数，如反映温度(25 °C)、压力(145 psig)和催化剂类型(P1261, 10 wt % Pd/C)均保握不变。表1以清楚运行时期(ts, h)反映每个推行的服从，该时期代表ΔP启动加多，发生堵塞。
表1：具有不同 G/L 进口搀杂建树的 CFH-PBR 推行转头使用法式三通搀杂器（安装a），真实立即防备到两种溶剂系统（条款1-4）中的堵塞（ts < 0.5 h）。预热进料（1）管线不会编削服从（条款 2）。较低的进料浓度和从下到上的液体进料加多了ts（条款 5）。在法式三通搀杂器联想（安装b，条款 6）中加多用于液体参预的浸管进一步普及了ts，尽管ΔP 最终在13小时后启动变得不清楚（图 1a），但由于未触发自动系统关闭诞生的阈值压力，此运行不错握续52小时。编削气体和液体流路（安装c，条款7），其中气体流过浸管而不是液体，导致ts更短。在此建树中轨则加多Ag不会编削服从（条款8）。值得防备的是，在悉数这些示例中，ΔP飞腾只是是由于USP读数的变化，而DSP保握清楚。临了，在斗争进料(1)溶液之前，使用单独的三通搀杂用具溶剂(ACN/IPA)流（0.04 mL/mL 进料）预湿润气体，导致56小时无堵塞络续运行（安装d，条款9）且ΔP趋势清楚（图1b）。此建树也在流速高约25倍的放大运行中进行了测验，并取得了雷同的清楚ΔP弧线（条款10）。
图3：继承运行的ΔP数据随运行时期变化的趋势：(a)条款6，安装b和(b)条款9，安装d。
对每个堵塞的反映器过火外围开拓进行过后查验，发咫尺纠合G/L搀杂区（图3中标有星号）的气体（H2）流路中存在1的千里淀物。据猜度，由于流动扰动，一些液体通过三通搀杂器参预气体管线。干燥H2的握续流动随后导致被困液体冷却、挥发和千里淀。跟着时期的推移，累积的千里淀物会罢休气体管线，从而导致USP读数不清楚。多样其他不雅察服从说明，气体管线中的麇集是堵塞的主要原因。在安装a和c之间，在安装b中不雅察到最大ts，其中Ag最大（29.7 频频毫米），因此在USP或ΔP不清楚之前肯承受更多的千里淀物麇集。不错思象，由于Ag较大，气路减轻，但在56小时后仍未全齐堵塞（图1a）。当通过编削G/L流路（安装c，条款7和8）在合并联想中减少Ag（1.2-6.4 频频毫米）时，更容易不雅察到不清楚的ΔP。
临了一种安装d中，H2在与进料（1）溶液搀杂之前用溶剂流预润湿，全齐幸免了推行室和放大运行（条款9和10）中的堵塞。值得防备的是，安装a（ts < 1 h）和安装d（ts > 56 h）具有相通的联想和配件，只是后者加入了一个零散的三通（用溶剂预润潮湿体）。此外，在放大运行（条款10）中，搀杂研究处的气体和液体速率彰着高于推行室范围运行（条款1-9）。因此，尽管条款10的运行时期不逾越1.5小时，但在此时间莫得堵塞标明所哄骗的措置决议是有用的。添加到气体管线中预润湿的溶剂量（0.04 mL/mL 进料）无关遑急，因此不错能够从进料溶液中借用以保握疏通的合座工艺浓度。把柄气液均衡打算，在G/L搀杂条件下，仅添加2-3%的溶剂就足以使参预的H2饱胀。因此，不错思象，预湿的H2是两相流，其中蒸汽部分的干燥智商与干燥H2比较大大缩短，而液体部分（溶剂）不错洗掉千里淀物，从而细心麇集。
参考文件:Jadid E. Samad, Douglas Connolly, Zheng Zhao and Joel M. Hawkins. Solving Gas–Liquid Mixing-Induced Clogging in Continuous-Flow Hydrogenation Synthesis of an API Intermediate[J]. Org. Process Res. Dev. 2024. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00324
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